Japan, de 15e eeuw. Nadat hij getroffen is door een geheimzinnige vloek, gaat de jonge krijger Ashitaka op zoek naar een manier om zich hiervan te verlossen. Zijn reis brengt hem naar een magisch bos waar een strijd woedt.

Voorheen werden de bossen beschermd door gigantische wezens, maar inmiddels heerst er de mens, die de oorspronkelijke bewoners verjaagt. Aan de ene kant staat Lady Eboshi, die door haar drang naar vooruitgang wordt beschuldigd de bossen te vernietigen. Aan de andere kant staat San, oftewel Princess Mononoke, een wild meisje opgevoed door wolven, die de natuur fel verdedigt en de mensheid haat.

De film werd uitgebracht in 1997 en was toentertijd de duurste anime ooit gemaakt met een budget van bijna 20 miljoen dollar. Miyazaki had maar liefst 16 jaar nodig om het verhaal en de personages van Princess Mononoke te ontwikkelen. De film bevatte 144.000 tekeningen en was één van de laatste anime die haast volledig met de hand werd getekend en frame per frame op celluloid werd gefilmd.